В 1768 году, в разгар жесточайшей эпидемии оспы, погубившей каждого десятого жителя страны, императрица Екатерина II принимает решение подать личный пример подданным: вместе со своим наследником, цесаревичем Павлом, она первой прививается от страшной болезни и объявляет вакцинацию обязательной для всех — несмотря на придворные интриги, крестьянские бунты и надвигающуюся войну с Турцией, этот указ должен быть выполнен во чтобы то ни стало, иначе смертельный вирус унесет еще больше жизней.

1768 год. Екатерина II со свитой укрывается в Царском Селе от эпидемии оспы. Доктор Бельский пытается добиться ее аудиенции.

Цесаревич Павел недоволен самоуправством фаворита матери — графа Орлова. Бельский рассказывает Екатерине о прививке от оспы.

Народ не верит властям и отказывается прививаться. Бельский и крестница императрицы Анна испытывают взаимное притяжение.

Екатерина упрекает влиятельного графа Панина в том, что тот внушает Павлу крамольные идеи. Панин видит Анну в обществе Бельского.

Екатерина назначает Бельского руководителем госпиталя для больных оспой. Панин требует от Бельского отступиться от Анны.

Панин объявляет о помолвке с Анной. Орлов пытается отговорить императрицу от решения испытать на себе заморскую вакцину.

Слух о недомогании Екатерины стремительно распространяется при дворе. Самозванец объявляет себя выжившим императором Петром III.

Госпиталь Бельского атакует толпа разъяренных бунтовщиков. В ближайшем окружении Екатерины зреет государственный заговор.