
Начала заниматься модельным бизнесом с ранних лет и в 1992 году была названа моделью года Западной Австралии среди подростков. В шестнадцать лет её заметила агент по подбору актеров Лиз Маллинар и пригласила на роль в австралийском телесериале «Домой и в путь». Ради актерской карьеры Джордж покинула Перт и переехала в Сидней. После трех лет съемок в сериале она решила оставить его ради других ролей. Мелисса снялась обнаженной для австралийской версии журнала Playboy вскоре после ухода из сериала «Домой и в путь». Джордж записала видеокурсы для поддержания здоровья и фигуры Mind, Body and Soul (1996), создала свою линию нижнего белья под названием «Ангел у моей кровати» (англ. An Angel at My Bedside), а также периодически появлялась в сериале «Рёв» (1997) до того как переехала в Лос-Анджелес, чтобы попробовать удачу в США. После переезда она сыграла небольшие роли в нескольких фильмах, среди них «Тёмный город», «Англичанин», «Малхолланд Драйв» и «К чёрту любовь!». Также она снялась в нескольких пилотных выпусках телесериалов, которые не пошли в эфир, среди них «Затерянные в стране Оз». Она снялась в шестом сезоне популярного телесериала «Зачарованные». Джордж достигла значительного прорыва в 2003 году, когда она получила роли в сериале «Шпионка» и сериале «Друзья». Свою первую большую роль она получила в ремейке 2005 года «Ужас Амитивилля». В том же году она снялась в триллере «Цена измены», в котором также сыграли Клайв Оуэн и Дженнифер Энистон. 2006 год получился очень плодотворным для Джордж: она снялась в драме «Музыка внутри», в триллере «Камера пыток», где её партнером был Стеллан Скарсгард, и в киноадаптации графической новеллы «30 дней ночи» с Дэвидом Слэйдом в качестве режиссёра и с Джошом Хартнеттом в главной роли. В этом же году она снялась в триллере «Туристас». В 2006 году было объявлено, что Джордж станет лицом и представителем косметической компании Napoleon Perdis, а также австралийской ювелирной компании Linneys. Джордж вернулась на телевидение в 2008 году снявшись в драматическом сериале «Лечение», в котором также сыграли Гэбриэл Бирн и Дайан Уист. В 2008 году в основной актёрский ансамбль сериала «Анатомия страсти» была введена Сэди Харрис, роль которой сыграла Мелисса. Хотя планировалось, что Харрис впоследствии станет постоянным героем, персонаж вскоре был выписан из сюжета, а контракт с актрисой не был продлён. В марте 2013 года Джордж получила роль главной злодейки в пилоте сериала «Готика» для ABC.
2026Ms. XСериалв роли Mia Bennett · эпизодов: 6
2021После меняФильмв роли Anna
2021Берег москитовСериалв роли Margot Fox · эпизодов: 17
2021CaninesФильмв роли Elena
2020Бар «Эдди»Сериалв роли Alison · эпизодов: 2
2019Клуб плохих матерейСериалв роли Charlotte · эпизодов: 2
2018Не уходиФильмв роли Hazel
2018ПервыеСериалв роли Diane Hagerty · эпизодов: 3
2017Редкая бабочкаФильмв роли Evelyn
2017Звёздный путь: ДискавериСериалв роли Vina · эпизодов: 1
2016Разбивающая сердцаСериалв роли Dr. Alex Panttiere · эпизодов: 10
2015ПощечинаСериалв роли Rosie · эпизодов: 8
2014Особо тяжкое преступлениеФильмв роли Julie Toohey
2014Поздней ночью с Сетом МайерсомСериалв роли Self - Guest · эпизодов: 1
2013GothicaФильмв роли Fiona Hunter
2012Под прицеломСериалв роли Samantha Hunter · эпизодов: 8
2012Между намиФильмв роли Sharyl
2011Мешок с костямиСериалв роли Mattie Devore · эпизодов: 2
2011ПошлёпываниеСериалв роли Rosie · эпизодов: 8
2011Секс по обменуФильмв роли Janet
2011ПохищеннаяФильмв роли Alison
2010Second ChancesФильмв роли Kate Fisher
2009ТреугольникФильмв роли Jess
2009Celebrity Ghost StoriesСериалв роли Self · эпизодов: 1
2009Хорошая женаСериалв роли Marilyn Garbanza · эпизодов: 8
2009Обмани меняСериалв роли Clara Musso · эпизодов: 3
2008ПреданныеФильмв роли Jamie
2008Пациенты Сериалв роли Laura Hill · эпизодов: 8
2008Who Do You Think You Are?Сериалв роли Self · эпизодов: 1
200730 дней ночиФильмв роли Stella Oleson
2007WAZ: Камера пытокФильмв роли Helen Westcott
2007Музыка внутриФильмв роли Christine
2006ТуристасФильмв роли Pru
2006ПутаницаСериалв роли Mathilda Banks · эпизодов: 1
2006The Making of DerailedФильмв роли Deanna Schine (archive footage) (uncredited)
2005Цена изменыФильмв роли Deanna Schine
2005Ужас АмитивилляФильмв роли Kathy Lutz
2005Анатомия страстиСериалв роли Sadie Harris · эпизодов: 8
2003L.A. ConfidentialФильмв роли Lynn Bracken
2003К чёрту любовьФильмв роли Elkie
2003Джимми Киммел в прямом эфире Сериалв роли Self · эпизодов: 1
2002Дефективный детективСериалв роли Jenna Ryan · эпизодов: 1
2001ШпионкаСериалв роли Lauren Reed · эпизодов: 22
2001ThievesСериалв роли Rita · эпизодов: 10
2001New Port SouthФильмв роли Amanda
2001Малхолланд ДрайвФильмв роли Camilla Rhodes
2001Сахар и перецФильмв роли Cleo Miller
1999АнгличанинФильмв роли Jennifer 'Jenny' Wilson
1999The Late Late Show with Craig KilbornСериалв роли Self - Guest · эпизодов: 1
1998ЗачарованныеСериалв роли Freyja · эпизодов: 2
1998Тёмный городФильмв роли May
1998HollyweirdФильмв роли Caril Ann
1997РевСериалв роли Molly · эпизодов: 5
1997FableФильм
1996Good News WeekСериалв роли Self · эпизодов: 1
1994ДрузьяСериалв роли Molly · эпизодов: 2